全人源VHH合成库设计

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VHH合成文库简介

驼源纳米抗体序列的家族分类和人源抗体的Germline 3 一致，序列差距小，高度同源；同时在临床应用中的人源抗体候选分子大部分属于Germline 3，符合IGVH3在人体中的高丰度分布。故以纳米抗体序列为基准模板，可易于进行抗体合成文库的构建。

VHH合成文库设计要点

纳米抗体与人源VH可变区高度同源，在设计合成文库时主要考虑FR区和CDR区两方面因素：

1. FR框架区：VHH和VH的同源性在70-90%左右，序列优化区域主要集中于FR框架区。

VHH合成文库模板FR2区序列设计图示

图片来源于文献：Identification of Human Single-Domain Antibodies

against SARS-CoV-2，Cell Host & Microbe

其中关键区域主要位于FR2区序列，VHH的稳定性和亲水性由FR2区的关键位点所决定。

FR2结构域中的4个亲水性氨基酸决定了VHH抗体的溶解性及稳定性。

其中2个氨基酸(IMGT位置49G和50L)，置换后的抗体溶解度和功能一般不会受影响。

另2个氨基酸(IMGT位置42V和52W)对维持VHHs的结构稳定性及完整性具有重要作用，需要进行回复突变。

FR2位点kabat	37	44	45	47	性质
VH	V	G	L	W	疏水
VHH	F Y	E Q	R	G R L S F	亲水

VHH模板FR2区关键位点氨基酸图

2.CDR结合区：主要根据VH及VHH序列的CDR区长度统计，设计CDR中各区的长度及相对保守区域的氨基酸控制，通过rimer技术可以控制每个位点氨基酸的比例，通常设计为等比例。CDR区长度通常针对CDR3的进行多种长度的平行设计，这是由于VHH的结合识别能力来自于其CDR3区loop环的长度，通过统计VHH的CDR3区长度较人源VH更长。

VHH合成文库CDR区氨基酸设计图示

图片来源于文献：

Yeast surface display platform for rapid discovery ofconformationally selective nanobodies. Nat Struct Mol Biol

VHH合成文库优势

通用模板

纳米抗体序列的FR序列相对固定，古格尔可提供经验证的通用型基因模板，亦可根据客户需求进行模板筛选及FR去序列优化，选择更优序列。

多样性高

纳米抗体合成文库中，CDR区的氨基酸位点进行饱和突变，仅CDR3区的氨基酸位点的多样性可达15-20E12-20以上，基因多样性远高于天然文库。

基因合成可控

通过Trimer技术加持，可精准控制氨基酸比例，保证文库多样性质量及偏向性。

广泛覆盖

合成文库中CDR区氨基酸的组合突变，生成大量具有不同序列的纳米抗体，可涵盖广泛的抗原结合位点，文库构建后可用于任何靶点筛选。

技术服务流程

VHH合成抗体文库设计服务流程

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