DLL3是Delta样配体（Delta-like ligands，DLLs）家族成员之一。DLLs是一种附着在细胞表面的单次跨膜蛋白，除了DLL3，该家族还有两位成员DLL1和DLL4。编码DLL1、DLL3和DLL4的基因分别位于染色体 6q27、19q13.2和 15q15.1上。人DLL3蛋白由619个氨基酸组成，其特征是一个由40个氨基酸组成的N端保守DSL （Delta,Serrate, Lag2）结构域、6个EGF样重复序列和一个跨膜结构域，其中，SDL结构域在配体家族中高度保守，是与Notch受体结合的必要结构。DLL3在进化过程中高度保守，人和鼠DLL3蛋白序列同源性可达82%。

该靶点主要适应症包括：

小细胞肺癌（SCLC）

• DLL3在小细胞肺癌中高表达，尤其在复发或难治性患者中。

  Rova-T（Rovalpituzumab Tesirine）是一种靶向DLL3的抗体药物偶联物（ADC），曾用于治疗DLL3高表达的SCLC。

  大细胞神经内分泌癌（LCNEC）

DLL3在LCNEC中有较高表达，相关药物正在研究中。

• 其他实体瘤

• 研究显示DLL3在某些实体瘤中也有表达，可能成为潜在治疗靶点。

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• 研发进度

• 目前，靶向DLL3的疗法共计16项，其中15项在临床阶段，1项处于临床前阶段。

• 疗法类型多样，包括抗体偶联药物（Antibody-drug conjunct, ADC）、CAR-T和抗体药。

• QLS31904，由齐鲁制药自主研发，是一款靶向DLL3/CD3的TCE双特异性抗体。该药包括抗DLL3的特异性Fab片段、抗CD3的scFv片段和修饰的Fc区，以支持异二聚体。目前正处于临床I期，拟用于治疗小细胞肺癌等晚期实体瘤。

• AMG757由Amgen公司利用新一代双抗平台HLE BiTE开发的双抗（含增加半衰期的Fc）。抗体靶向小细胞肺癌表明的DLL3分子和T细胞表明的CD3分子，CD3靶点结合T细胞表明的CD3后激活T 细胞并作用于表达有DLL3分子的癌细胞，从而达到治疗的目的。目前该抗体处于一期临床阶段。

DLL3特异性单克隆抗体

①  DLL3靶点现有VHH，ScFv,SdFv多种类型分子，可选择多样化。

②  抗体分子来源于天然文库，ScFv，SdFv源于天然人源分子无需人源化。

序列授权

合作开发

本项目目前筛选到ScFv、VHH，SdFv等多种类型分子。部分数据如下：

人、猴、鼠三物种结合活性检测

抗体亲和力检测ELISA

该项目共现筛选出多种特异性结合分子共50+序列，大部分均有人猴鼠等种属交叉结合活性，研发进度进入细胞功能活性检测阶段。

现部分分子类型正在进行RDC等联合开发。